2003年，桂纶镁客串出演了由梁朝伟、杨千嬅主演的根据几米同名漫画改编的都市言情片《地下铁》。

　　2005年，桂纶镁与戴立忍搭档主演了以台北故宫博物院为题材的剧情片《经过》，片中桂纶镁饰演了台北故宫助理研究员阿静。

　　2006年，桂纶镁还出演个人的第一部电视剧作品，在与黄河、关勇、李烈共同出演的校园话题剧《危险心灵》中饰演了问题女学生艾莉。

　　2007年，桂纶镁出演了周杰伦自导自演的爱情奇幻片《不能说的秘密》，片中桂纶镁饰演了清新脱俗的神秘少女路小雨；同年，桂纶镁还在浪漫爱情片《最遥远的距离》中饰演了清纯可人的女主角小云。

　　2008年，桂纶镁先是与周迅、张雨绮联袂主演了由徐克执导的爱情喜剧《女人不坏》，片中桂纶镁饰演了只爱虚拟情人的摇滚女孩铁菱；之后，桂纶镁又与张震、戴立忍合作主演了剧情片《停车》；同年，桂纶镁还与蓝正龙、林佑威、郑有杰共同主演了都市偶像剧《波丽士大人》，并在剧中饰演了性格内向的女主角黄方仪；此外，桂纶镁还出演了另一部喜剧电影《天黑.夏午.阖家观赏》。

　　2010年，桂纶镁先是与张翰、林辰唏、中孝介合作主演了都市爱情片《第36个故事》，桂纶镁在片中饰演了喜欢咖啡与甜点的咖啡店女孩朵儿；之后，桂纶镁又与谢霆锋、张家辉、陆毅共同主演了动作警匪片《线人》；同年，桂纶镁还在与李连杰、文章合作主演的文艺片《海洋天堂》中饰演了四处漂泊的马戏团女孩玲玲。

　　2011年，桂纶镁与李连杰、周迅、陈坤联袂主演了由徐克执导3D武侠片《龙门飞甲》，桂纶镁在片中饰演了妖娆性感的布噜嘟；桂纶镁又在与陈坤、梁咏琪、江一燕合作主演的爱情奇幻片《肩上蝶》中饰演了研究员白兰；同年，桂纶镁还与郭富城、陈奕迅、刘若英共同主演了现代爱情片《全球热恋》，桂纶镁在片中饰演了Lily这一角色。

　　2012年，桂纶镁在与张孝全搭档主演的都市爱情片《女朋友·男朋友》中饰演了女主角林美宝，桂纶镁也凭借此角色获得了第49届台湾电影金马奖最佳女主角奖和第55届亚太影展最佳女主角奖两个奖项。

　　2013年，桂纶镁又在与郭富城、夏雨、张震联袂主演的悬疑片《圣诞玫瑰》中饰演了身患残疾的钢琴教师李静，凭借此角色桂纶镁获得了第50届台湾电影金马奖最佳女主角提名。同年，桂纶镁还在与廖凡、王学兵共同主演的爱情悬疑片《白日焰火》中饰演了亦正亦邪的女主角吴志贞，本片则获得了第64届柏林电影节最佳影片金熊奖；此外，桂纶镁还与孙红雷搭档主演了剧情片《触不可及》。

　　2014年，桂纶镁又凭借《白日焰火》获得了第21届北京大学生电影节最受欢迎女演员奖和最佳女主角提名；同年，桂纶镁又出演了剧情片《天涯知己》，并在片中饰演了Vicky这一角色。