原黑帮打手杰西·卡斯特（Jesse Custer）改过自新后回到自己小时候生活的小镇，继承父亲的教堂成为传教士，他每天都喝的酩酊大醉，教徒来忏悔时给点也是乱七八糟的建议。一次偶然被恶魔与天使的产物——“创世”附身，从此拥有神力“上帝圣言”（The Word of God），能够号令众生，他希望用自己的能力为镇民服务却总是事与愿违。在造成了无法挽回的结果并且得知了上帝擅离职守的消息后，他与爱尔兰吸血鬼卡西迪（Cassidy）、前女友塔莉普（Tulip）踏上了危险旅途，在对付圣杀者（The Saint of Killers）的同时寻找失踪的上帝。
